AstraZeneca CLDN18.2 ADC, 위암 3상에서 생존 개선
- Kyoung-Hwan Choi
- 3일 전
- 4분 분량
아스트라제네카(AstraZeneca)의 CLARITY-Gastric01 글로벌 3상 임상 시험의 주요 결과에서 소네시타투그 베도틴(sonesitatug vedotin, 이하 Sone-Ve)은 연구자가 선택한 치료법과 비교해 2차 치료 이후의 Claudin 18.2 (CLDN18.2) 양성 진행성 위암 환자의 전체생존기간(OS)을 통계적으로 유의하고 임상적으로도 매우 의미 있게 개선한 것으로 나타났다.
이번 임상 시험에는 염색 강도와 관계없이 종양세포의 25% 이상에서 CLDN18.2이 발현된 국소 진행성 또는 전이성 위암, 위식도접합부(GEJ)암, 식도선암(EAC) 환자가 참여했다. 이번 임상시험에는 두 가지 일차평가변수가 설정됐다. 하나는 3차 치료 이후 환자의 전체생존기간이고, 다른 하나는 전체 임상시험 환자군의 무진행생존기간(PFS)이었다. 시험 결과, 3차 치료 이후 환자의 전체생존기간이라는 일차평가변수를 충족했다. 또한 2차 치료 이후의 전체 환자군에서 전체생존기간을 평가한 주요 이차평가변수도 충족했으며, 통계적으로 유의하고 임상적으로 매우 의미 있는 개선 효과를 입증했다. 다른 일차평가변수인 무진행생존기간은 눈가림 독립중앙평가(BICR)를 통해 분석됐다. 그 결과 2차 치료 이후 환자에서 무진행생존기간이 개선되는 경향을 보였지만, 통계적 유의성에는 도달하지 못했다.
위암과 위식도접합부암 환자의 대부분은 진행성 또는 전이성 단계에서 진단된다. 이 단계에서는 예후가 특히 좋지 않고 치료 선택지도 제한적이며, 1년 이상 생존하는 환자의 비율은 20% 미만이다. CLDN18.2는 이러한 환자를 위한 중요한 치료 표적으로 부상하고 있다. 전체 위암 및 위식도접합부암의 약 60%에서 종양세포의 25% 이상에 CLDN18.2가 발현되는 것으로 추정된다. 미국, 유럽연합, 중국 및 일본에서는 매년 약 18만3,500명의 진행성 또는 전이성 CLDN18.2 양성·HER2 음성 위암 및 위식도접합부암 환자가 2차 이후 치료를 받는다.
전이성 위암은 공격적인 질환으로, 1차 치료 후 병이 진행된 환자에게 제공할 수 있는 치료 선택지가 매우 제한적이다. Sone-Ve는 이 치료 단계에서 전체생존기간 개선 효과를 입증한 최초의 CLDN18.2 표적 항체약물접합체이다. CLDN18.2가 발현된 더 광범위한 환자군을 위한 새로운 정밀치료법으로 자리 잡을 가능성이 있다.
Sone-Ve는 기존 화학요법을 새로운 표적 항체약물접합체로 대체해 환자의 치료 결과를 개선함으로써 위암 치료 체계를 재편할 가능성이 있다. Sone-Ve의 첫 3상 결과에서 나타난 혁신적인 성과와 광범위한 개발 프로그램은 Sone-Ve가 CLDN18.2 양성 암에서 중요한 신약으로 성장할 가능성을 보여준다. Sone-Ve는 전반적으로 양호한 내약성을 보였다. 안전성 특성은 기존에 알려진 Sone-Ve의 안전성 프로파일과 일치했으며, 새로운 안전성 신호는 확인되지 않았다.
Sone-Ve는 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)를 페이로드로 탑재한 CLDN18.2 표적 항체약물접합체(ADC)다. 해당 분야에서 글로벌 최초 계열 신약이 될 가능성이 있다. 이번 연구 결과는 향후 의학 학술대회에서 발표되며, 전 세계 규제기관에도 제출될 예정이다. Sone-Ve는 위암 및 위식도접합부암 치료제로 미국 식품의약국(FDA)과 유럽연합 집행위원회로부터 희귀의약품 지정을 받았다. 중국에서는 위암 2차 치료제로 혁신치료제 지정을 받았다.
투자 의미
CLDN18.2 ADC가 무작위 3상에서 최초로 OS 개선을 입증했다. 발현 기준을 종양세포 25% 이상으로 낮춰 대상 환자를 위·위식도접합부암 환자의 약 60%까지 넓힐 가능성도 제시했다.
국내 연관성
CLDN18.2 이중항체를 개발하는 에이비엘바이오와 국내 ADC 플랫폼·위암 신약 기업에는 표적 검증 측면에서 긍정적이다. 다만 Sone‑Ve가 표준 치료로 진입하면 후발 CLDN18.2 자산은 단순 반응률보다 OS, 발현 기준, 병용전략에서 차별성을 입증해야 한다.
주요 리스크
PFS 실패의 원인과 OS 결과 간 불일치, MMAE 관련 말초신경병증·골수억제, 세부 데이터 공개 후 실제 효과 크기가 핵심이다.아스트라제네카는 자료를 학회에서 발표한 뒤 규제기관과 공유할 예정이다.
위암 및 위식도접합부암(Gastric and GEJ cancers)
위암은 전 세계에서 다섯 번째로 많이 발생하는 암이자 암 관련 사망 원인 5위에 해당한다. 2024년에는 전 세계에서 약 100만 명이 새롭게 위암 진단을 받았고, 약 65만 명이 위암으로 사망했다. 여러 지역에서는 다른 위장관계 악성종양과 마찬가지로 50세 미만 환자의 위암 발생률도 증가하고 있다.
위식도접합부암은 식도와 위가 연결되는 부위에서 발생해 해당 영역에 걸쳐 성장하는 위암의 한 유형이다. 대부분의 진행성 위암 환자는 표준 1차 치료 이후 결국 질병 진행을 경험한다. 이후 치료의 성과는 좋지 않으며, 2차 이후 전신치료를 받는 환자의 전체생존기간 중앙값은 5~9개월에 불과하다.
CLARITY-Gastric01
CLARITY-Gastric01은 종양세포의 25% 이상에서 염색 강도와 관계없이 면역조직화학검사(IHC) 양성으로 CLDN18.2가 발현된 진행성 또는 전이성 위암, 위식도접합부암, 식도선암 환자를 대상으로 Sone-Ve의 2차 이후 치료 효과를 평가하는 무작위배정, 공개, 의뢰자 눈가림, 다기관 글로벌 3상 임상시험이다.
시험 1단계인 용량 선정 단계에서 환자는 1:1:1의 비율로 무작위 배정됐다. 각 환자군은 3주마다 Sone-Ve 단독요법 2.2mg/kg, Sone-Ve 단독요법 1.8mg/kg 또는 대조군인 연구자 선택 치료를 받았다. 2단계에서는 3상 권장 용량으로 선정된 Sone-Ve 2.2mg/kg을 사용해 시험을 이어갔다.
이번 연구의 유효성 분석 결과는 Sone-Ve의 치료 혜택을 받을 가능성이 있는 CLDN18.2 발현 진행성 또는 전이성 위암, 위식도접합부암, 식도선암 환자를 식별하기 위한 Ventana SP455 검사법의 임상적 성능을 평가하는 근거로도 활용될 예정이다.
이번 임상시험은 북미, 유럽, 남미 및 아시아를 포함한 19개국 175개 기관에서 진행되고 있다. 두 가지 일차평가변수는 2차 이후 치료 환자에서 눈가림 독립중앙평가로 측정한 무진행생존기간과 3차 이후 치료 환자의 전체생존기간이다. 주요 이차평가변수는 2차 이후 치료 환자의 전체생존기간이다.
소네시타투그 베도틴(Sone-Ve)
Sone-Ve는 위 점막에서 발견되는 단백질이자, 특히 위장관암 분야에서 검증된 치료 표적인 CLDN18.2를 겨냥하는 새로운 ADC다. Sone-Ve는 CLDN18.2 표적 단클론항체, 단백질분해효소에 의해 분해되는 링커, 세포독성 저분자 물질인 MMAE 페이로드로 구성된다.
아스트라제네카는 2023년 3월 KYM 바이오사이언스와 Sone-Ve의 개발 및 상업화를 위한 글로벌 독점 라이선스 계약을 체결했다. Sone-Ve는 CLARITY-Gastric01 외에도 CLARITY-Gastric02 3상 임상시험에서 평가되고 있다. 해당 시험에서는 진행성 또는 전이성 위암, 위식도접합부암 및 식도선암의 1차 치료로 Sone-Ve와 카페시타빈 병용요법을 평가하며, 릴베고스토미그(rilvegostomig)의 추가 병용 여부도 함께 검토한다. 2상 개발 단계에서는 CLDN18.2 양성 췌장암과 담도암(BTC)을 포함한 여러 진행성 고형암 환자를 대상으로 다양한 치료 단계와 병용요법에서 Sone-Ve를 평가하고 있다.
아스트라제네카의 위장관암 사업(AstraZeneca in GI cancers)
아스트라제네카는 다양한 종양 유형과 질병 단계에 걸쳐 여러 의약품을 활용한 광범위한 위장관암 치료제 개발 프로그램을 운영하고 있다. 2024년 위장관암 전체 신규 환자는 약 500만 명이었으며, 이 가운데 약 330만 명이 사망했다. 아스트라제네카는 해당 프로그램을 통해 위암, 간암, 담도암, 식도암, 췌장암 및 대장암 환자의 치료 결과를 개선하는 데 주력하고 있다.
PD-L1 표적 항체인 더발루맙(durvalumab)은 미국, 중국, 유럽연합, 일본 및 기타 국가에서 다음과 같은 치료법으로 승인됐다.
국소 진행성 또는 전이성 담도암에서 화학요법과의 병용
절제 불가능한 간세포암(HCC)에서 트레멜리무맙-actl과의 병용
조기 및 국소 진행성 위암·위식도접합부암에서 FLOT 화학요법과의 병용
FLOT은 플루오로우라실, 류코보린, 옥살리플라틴 및 도세탁셀로 구성된 화학요법이다. 더발루맙은 일본, 중국 및 유럽연합에서 절제 불가능한 간세포암의 단독요법으로도 승인됐다.
HER2 표적 ADC인 팜-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)는 미국, 중국, 유럽연합, 일본 및 여러 국가에서 HER2 양성 진행성 위암 치료제로 승인됐다. 이 약물은 아스트라제네카와 다이이찌산쿄가 공동 개발하고 상업화하고 있다.
최초 계열 PARP 억제제인 올라파립(olaparib)은 미국과 여러 국가에서 BRCA 변이 전이성 췌장암 치료제로 승인됐다. 올라파립은 미국과 캐나다 외 지역에서 MSD로 알려진 머크앤드컴퍼니와의 협력을 통해 개발·상업화되고 있다.
경구용 고효능·고선택적 MET 티로신키나아제 억제제(TKI)인 사볼리티닙(savolitinib)은 두 차례 이상의 전신치료 이후 질병이 진행된 MET 증폭 국소 진행성 또는 전이성 위암·위식도접합부 선암 환자의 치료제로 중국에서 조건부 승인을 받았다. 사볼리티닙은 아스트라제네카와 허치메드(HUTCHMED)가 공동으로 개발·상업화하고 있다.
아스트라제네카는 PD-1/TIGIT 이중특이항체인 릴베고스토미그도 평가하고 있다. 담도암에서는 화학요법과 병용하는 보조요법으로 시험 중이며, 이전 치료를 받지 않은 HER2 발현 국소 진행성 또는 전이성 담도암에서는 팜-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki와의 병용요법으로 평가하고 있다.
릴베고스토미그는 진행성 간세포암의 1차 치료에서 베바시주맙과의 병용요법으로도 평가 중이다. 여기에 트레멜리무맙-actl을 추가하거나 추가하지 않는 방식이 모두 시험되고 있다. 또한 HER2 양성 또는 CLDN18.2 양성·HER2 음성인 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 위암·위식도접합부암 환자를 위한 1차 병용요법으로도 평가되고 있다.
아스트라제네카는 Sone-Ve 외에도 하버바이오메드(Harbour Biomed)로부터 도입한 새로운 CLDN18.2/CD3 T세포 인게이저 이중특이항체 AZD5863의 1상 개발을 진행하고 있다.
초기 개발 단계에서는 간세포암을 대상으로 글리피칸-3(Glypican 3) 표적 아머드 CAR-T 치료제 AZD7003을 개발하고 있다. 또한 제이콥바이오파마(Jacobio Pharma)에서 도입한 범-KRAS 억제제 프로그램도 진행 중이다. 해당 약물은 췌관선암을 포함해 KRAS 변이가 있는 진행성 고형암 환자를 대상으로 1상 임상시험에서 평가되고 있다.
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