항체 개발에서의 치료 계수(therapeutic index)

치료 계수 (Therapeutic Index, TI)는 독성을 유발하는 치료제의 양과 치료 효과를 유발하는 치료제의 양을 비교한 것이다. 관련 용어인 치료 창 또는 안전 창은 효능과 독성 사이에서 최적화된 용량 범위를 나타낸다. 용납할 수 없는 부작용이나 독성을 유발하지 않고 최대 치료적 이점을 달성한다. 항체 개발에서 치료 계수(therapeutic index, TI)는 약물의 안전성과 유효성을 정량적으로 평가하는 지표다. 약물이 치료 효과를 나타내는 용량과 독성을 유발하는 용량 사이의 비율을 말한다. 일반적으로 다음과 같이 정의된다.

치료 계수 (TI) = 독성 용량 / 유효 용량(TI = TD₅₀ / ED₅₀ 또는 TI = MTD / MED)

• TD₅₀ (Toxic Dose 50): 전체 개체의 50%에서 독성이 나타나는 용량

• ED₅₀ (Effective Dose 50): 전체 개체의 50%에서 치료 효과가 나타나는 용량

• MTD (Maximum Tolerated Dose): 환자가 견딜 수 있는 최대 용량

• MED (Minimum Effective Dose): 최소한의 치료 효과가 나타나는 용량

항체 치료제에서 치료 계수의 중요성

항체 치료제는 일반적으로 표적 특이성이 높아 비교적 높은 치료 계수를 갖는 경우가 많지만, 다음과 같은 이유로 TI의 확보와 최적화가 매우 중요하다.

1. 표적의 선택성 문제

   • 항체가 종양 세포뿐 아니라 정상 세포에도 발현되는 표적(antigen)에 결합할 경우, 표적 독성(on-target, off-tumor toxicity)이 발생할 수 있음.

     
     

2. Fc 매개 작용

   • 항체가 Fc 수용체를 통해 면역 세포를 활성화 시키는 ADCC(항체의존세포매개세포독성), CDC(보체의존세포독성) 등의 기전이 작용하면서 비의도적 조직 손상이 유발될 수 있음.

     
     

3. 이중특이성 항체 (Bispecific antibodies)

   • T세포를 활성화시키는 이중특이성 항체는 종양세포를 효과적으로 제거하지만, 사이토카인 폭풍(cytokine storm) 같은 전신 독성 위험도 높아져 치료 계수 확보가 어려워질 수 있음.

     
     

4. 항체-약물 접합체 (ADC, Antibody-Drug Conjugates)

   • 세포 독성 약물을 탑재한 항체는 강력한 치료 효과를 보일 수 있지만, 정상 조직에 약물이 전달될 경우 심각한 독성을 유발할 수 있어 TI의 정밀한 조절이 필수임.

     
     

치료 계수 최적화를 위한 전략

• 고선택성 표적 발굴: 종양 특이적 항원을 발굴하여 정상 조직 손상 최소화

• 항체 엔지니어링: Fc 영역 변형을 통해 불필요한 면역 작용 제거

• 약물 전달 시스템 개선: ADC의 링커 최적화, 약물 방출 제어

• 용량-반응 모델링 (PK/PD 모델링): 전임상 단계에서 정확한 유효·독성 용량 범위 예측

• 환자 선별 전략: 바이오마커 기반으로 치료 반응이 예상되는 환자군에 한정하여 사용

항체 기반 치료제에서 치료 계수는 단순히 수치 이상의 의미를 지닌다.

치료 계수는 효능과 안전성 사이의 균형을 얼마나 정밀하게 맞추었는가를 나타내는 핵심 지표로서, 신약 개발의 성공 가능성, 임상 전략, 궁극적인 승인 가능성까지 좌우하는 중요한 개념이다.